西地那非能用于先兆子痫的治疗吗?

来自法国巴黎 Tenon 医院肾脏和肾移植科的 Alexandre Hertig 教授等使用 PubMed 数据库,将 PDE5、西地那非、先兆子痫、胎儿生长迟缓和妊娠作为关键词进行检索,撰写了本篇综述,旨在阐明最近的实验和临床研究所提供的对于西地那非用于先兆子痫治疗的观点。文章发表于近期的 NDT 杂志上。

先兆子痫是一种发生于妊娠 20 周后的临床综合征,典型的表现为孕妇新发的高血压和蛋白尿(300 mg/d)以及其它一些器官功能不全,如肾衰竭、肝脏微血管病变、神经或血液学并发症、子宫 – 胎盘功能不全或胎儿生长受限。

先兆子痫的主要病理生理机制是胎儿合体滋养细胞不明原因地侵袭子宫动脉的缺陷,导致胎盘对慢性缺氧的不适应性反应和可溶性 1 型血管内皮生长因子受体 [也称为「可溶性 fms 样酪氨酸激酶 1(sFlt-1)」] 的分泌。

多达 12% 的宫内发育迟缓(IUGR)的患者有先兆子痫史,并且先兆子痫与早产和胎儿死亡有关,尤其是在早期发病者中。由于全球 2% ~ 8% 的孕妇会发生先兆子痫,而且大部分发生在妊娠 35 周之后,因此全世界范围内都存在与这种综合征相关的健康和经济负担。先兆子痫引起的直接孕产妇死亡率高达 50000 人 / 年,绝大部分都在低收入国家中。

先兆子痫(尤其是早发和复发性先兆子痫)也与心血管事件(包括致命的心血管事件)的风险增加有关。除此之外,先兆子痫还增加了后代的心血管风险,高血压、卒中和认知障碍更频发。但是这个问题很复杂,因为生活方式和基因遗传在这里重叠。

目前为止,除了胎盘分娩,没有特异性的治疗干预被证实能降低上述长期或短期的风险,医护人员几乎没有什么预防或治疗选择。产前和产后高血压常规使用些非特异性的短效药物,如尼卡地平、拉贝洛尔和 α- 甲基多巴。

在最近的 15 年里,对先兆子痫的病理生理机制的认识有所进展。已反复证实先兆子痫时胎盘分泌过多的抗血管生成因子导致母亲的内皮功能障碍。而这种内皮功能障碍的特征又被动脉对血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的反应所放大,妊娠被认为是对血管加压素的相对抵抗状态。在众多抗血管生成因子中,可溶性 fms 样酪氨酸激酶 1(sFlt-1)是母体表型的核心。sFlt-1 是 1 型血管内皮生长因子受体(VEGFR-1)的可溶性形式,通过捕获和中和血管内皮生长因子 A(VEGF-A)和胎盘生长因子(PIGF)两种促血管生长因子起作用。

在妊娠时,循环中 AngⅡ和一氧化氮(NO)水平均升高,这就导致了对 AngⅡ依赖的收缩的相对抵抗。然而,在先兆子痫中,可溶性受体 sFlt-1 捕获了 VEGF,防止了内皮性 NO 的产生,NO 水平继发于胎盘分泌 sFlt-1 而有所降低。由于 NO 可抑制血管紧张素转换酶(ACE)的活性,因此 NO 水平降低后会导致 ACE 活性增强,将 AngⅠ更多地转化为 AngⅡ。AngⅡ还可以通过 NADPH 氧化酶激活 RhoA,这将产生活性氧自由基(ROS)。由于 NO 可以作为 ROS 的清除剂,因此 NO 水平降低就导致了 ROS 的大量蓄积,使血管持续收缩。

目前没有靶向 sFlt-1 的特异性药物。SC 通过高度特异地抑制 PDE5(该酶可以将 cGMP 转化为鸟苷 -5- 三磷酸)而达到保存 cGMP 的目的,而 cGMP 是 NO 产生途径中的第一个第二信使。SC 最早是 1990s 研发出来用于改善心衰的血管舒张剂,但是在剂量 – 应答的 1 期临床研究中却发现,SC 具有潜在的三效应和诱导阴茎勃起的作用。后来勃起功能障碍和肺动脉高压逐渐成为了 SC 的主要适应症。

虽然 PDE5 表达在几乎所有的组织中,但是 SC 仅选择性地作用于某些血管床,导致人体血压中度降低,这在妊娠过程中是有利的,因为全身血压骤然降低对胎儿不利。因此,PDE5 抑制剂是之前控制先兆子痫妇女 NO 通路的一个有趣的替代方案。NO 的供体(如三或硝酸异山梨酯)或 NO 的前体(如 L- 精氨酸)尚未被证明完全令人满意。

在从先兆子痫患者中分离出的动脉中应用 PDE5 抑制剂诱导了血管扩张,而对胎盘动脉和网膜动脉没有任何影响。在先兆子痫的大鼠模型中,SC 解除了硝基 L- 精氨酸甲酯(L-NAME,一种 NOS 的抑制剂)对胸主动脉松弛的抑制效应。从先兆子痫患者妊娠胎盘中分离的脐动脉在体外进行的试验也证实了这种疗效。

在多种暴露于 L-NAME 的妊娠大鼠模型中,SC 对血压控制、胎儿体重和存活、微量白蛋白尿的影响也被证实。幼鼠学习能力受损,SC 恢复了其学习能力,提示 SC 不仅对母体的内皮有保护作用,对后代也有保护作用。

此外,携带 eNOS 基因杂合缺失的小鼠,受轻度高血压表型的影响,在 SC 治疗下显示出较好的动脉压控制和胎儿结局。在 COMT 缺陷的小鼠模型(一种轻度先兆子痫的模型,不是由于抑制 NO 产生所直接导致)中,SC 对血压无影响,甚至增加白蛋白尿,但是 SC 改善了胎儿生长 20%,很可能是通过减轻胎盘动脉的抵抗。

SC 减轻了 sFlt-1 诱导的先兆子痫,恢复了对 AngⅡ正常较低的敏感性。通过钝化 VEGF 驱动的 eNOS 磷酸化,sFlt-1 增加了氧化应激,因为 NO 正常情况下可作为氧自由基的清除剂。在先兆子痫的血管中,AngⅡ的敏感性被 L-NAME 增强,被 SC 逆转,证实了 NO 的关键作用。

在将 SC 从啮齿类动物运用到人身上时存在瑕疵。临床前期的研究使用较大的剂量(4 ~ 100 mg/kg/d)和妊娠较早期用药,此时胎盘还在形成之中。

在先兆子痫患者中使用 SC 的第一项双盲安慰剂对照的临床试验结果早在 6 年前就发表了。纳入了有早发先兆子痫的患者(定义为妊娠 24~34 周时出现高血压 + 蛋白尿 500 mg/d)。主要结局是妊娠时间的延长。随机分至 SC 组患者的妊娠平均为 31+4 周,而安慰剂组患者的妊娠平均为 29+0 组。研究未发现两组之间有显著性差异,尤其是两组患者娩出的新生儿在肺表面活性物质缺乏症和死亡率两方面都相似。

(1)样本量太小,每组都只有 20 例患者,因此尚不能得出强有力的结论;

(2)SC 的半衰期 4 h,仅仅每天只给药一次,剂量远小于临床前期试验(20 mg/d,如果耐受性良好的线)更重要的是,该试验中 SC 应用没有超过 15 天,x西地那非而入组的患者平均孕周 30 周左右,因此没有关于新生儿安全方面的数据。

该试验证实 SC 在先兆子痫过程中耐受性良好,具有显著的降压效应(平均舒张压从随机化时的 88mHg 降至分娩时的 80 mmHg,而安慰剂组患者的舒张压则从随机化时的 90 mmHg 升高至 96 mmHg)。同一研究组进行了平行研究,使用压力肌电图来分析取自研究对象的脐带和网膜中的动脉的松弛度。发现两组之间没有显著性差异,提示 SC 在体外样本中没有效果。

Trapani 等人最近发表一篇相似结果的文章,他们纳入了更多研究对象,进行了另一项安慰剂对照的临床试验。纳入标准相似(早发先兆子痫患者),但是给予更大剂量的 SC(每 8 小时予以 50 mg)。虽然在第一项研究中大部分妇女是初产妇,但是这个试验的人群异质性更高,其中一半是经产妇。平均妊娠孕周也是 30 周左右。

在 SC 治疗组观察到妊娠期延长了 4 天,而且平均动脉压也有显著降低(24 h 内从 116.4±5.1 mmHg 降至 100.3±5.6 mmHg)。还注意到子宫动脉和脐动脉的搏动指数降低,而不影响胎儿大脑中动脉的血流速度分布。出生后的婴儿结局与安慰剂组相似,呼吸窘迫综合征和死亡率在两组之间相似。

STRIDER 试验旨在提供关于早期妊娠(妊娠 22~30 周之间)合并 IUGR 的患者长期使用 SC 的耐受性和相关性的进一步数据。该试验在英国的 19 家新生儿医疗中心进行的结果于 2018 年 2 月发表。试验没能证实小剂量 SC(25 mg tid)能延长妊娠时长的获益。SC 组妇女发病到分娩是 17 天,而安慰剂组妇女发病到分娩是 18 天。SC 总体安全性良好,围生期死亡率和发病率在统计学上具有可比性。

但是 2018 年 7 月 24 日,STRIDER 试验荷兰中心的主要研究者 Dr Wessel Ganzevoort 在荷兰的每日新闻晨报上发文称,SC 与新生儿肺动脉高压风险增加有关(17 例,安慰剂组仅 3 例),并且增加了死亡率(19 例,安慰剂组 8 例)。这一消息导致加拿大试验中心暂停审批,并在国际上非专业期刊上广泛报道。

最近,同样由于 STRIDER 试验的结果,一项评价他达拉非(不穿过胎盘屏障的 PDE5 抑制剂)在 IUGR 中效果的 2 期临床试验(UMIN000023778)在日本被提前叫停,但是该试验的部分结果可以对其它 PDE5 抑制剂的安全性给出些答案。

先兆子痫是一种常见的潜在的致命综合征,对母亲和孩子都有长期的影响。最近发现,SC 作为降压药物在先兆子痫妇女中具有良好的安全性和有效性。但是,STRIDER 试验的荷兰中心,早期给予 SC 并且给药长达 4 周,为潜在的新生儿肺动脉高压风险敲响了警钟,这致死性的风险可能与 SC 有因果关联,但是未被证实。

任何对 SC 的热情都必须被这些结果所调和,我们必须对 SC 作为 IUGR 及其分娩前使用的药物的未来抱有一定程度的悲观态度。不穿过胎盘屏障的他达拉非在先兆子痫妇女中是否具有类似的降压联系和安全性,目前还不确定。但是,我们认为从病理生理学的角度来看,产后应用 SC 作为降压药还值得进一步研究。

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